寒冷天氣與血液疾病

近幾日冷風颼颼，寒風刺骨，急症室人頭湧湧。大家都知道寒冷天氣可以誘發不少呼吸疾病，如哮喘及慢性阻塞性肺病，甚至可以誘發冠心病。但大家又知不知道有幾個血液科的疾病原來也與寒冷天氣適適相關？

早在1872年，已經有人記載過一個很奇怪的疾病，患者只要接觸到寒冷的環境，例如四肢被浸在冰冷的凍水中，他就會有尿液變成血紅色的情況。

1879年，其中一位血液學的先驅Paul Erlich（關於Paul Erlich的故事，大家可以參考史丹福的舊文章《把血液放在顯微鏡下的前人們》）發現用線綁實病人的手指，再放在冰水裡，病人手指中的血液，裡面的血清會變血。當時Paul Erlich以為這是因為冰冷氣溫令血管釋出毒素，功攻擊紅血球。

兩位血清學的先驅Julius Donath與Karl Landsteiner於1904年以一個很有趣的測試檢驗出這個奇怪疾病的成因。其中Karl Landsteiner就是大名鼎鼎的「血型之父」，他發現了ABO血型系統，又對恆河猴因子（Rhesus factor）進行過研究，並發現了Landsteiner-Wiener血型系統。

Donath與Landsteiner二人發現把患者的血清與正常人的O型紅血球及血清混合，然後放在體溫37度的溫度中培養並不會有任何反應，放在0-4度的冰冷溫度中培養也沒有反應。但奇怪的是，如果把血液混合物先放在0-4度，再放在37度體溫中，就會出現溶血（haemolysis）現象。當年的免疫學發展還未完善，但Donath與Landsteiner已經從這個化驗結果中推斷出患者血清中有一種物質，經歷了「先冷後暖」的變化後，就可以令紅血球破裂。

經過數十年的免疫學發展，我們現在知道引起這怪病的是一種雙相（biphasic）抗體，它會在低溫中會附在紅血球上，然後在暖氣溫中會激發補體（complement）系統──另外一種血清中的免疫蛋白去功擊紅血球。抗體大多是一種攻擊血紅球P抗原（P antigen）的IgG抗體。當患者的紅血球流到溫度較低的四肢時，就會被雙相抗體附上，然後當它在流到溫度較暖的身體中央，就會被補體攻擊而破裂，釋出的紅血蛋白在尿液中排出，令尿液變紅。這個病在今天被毫不花巧，言簡意賅地稱為陣發性冷性血紅蛋白尿（paroxysmal cold haemoglobinuria，簡稱PCH）。

在過往，很多PCH都是與梅毒（syphilis）相關的，但由於抗生素的使用，梅毒個案在現在已經減少了很多。今天，大部分的PCH都出現在受病毒感染後的小童。現時我們在化驗室中仍然是靠Donath與Landsteiner當年發明的方法去診斷PCH的。PCH是一個自限的疾病，病人大多都只需接受輔助治療，做好補暖，就會在約一星期時間內自然康復。

至於另一種由冷型自身抗體（cold autoantibodies）引起的溶血疾病則麻煩得多了，它叫做冷凝集素病（cold agglutinin disease）。顧名思義，病人的紅血球在遇冷的時候就會如下圖般被凝集。

冷凝集素病病人的血液抹片

冷凝集素病與PCH一樣，都是一種冷型自身免疫溶血性貧血（cold autoimmune haemolytic anaemia）。但PCH由IgG抗體引起，冷凝集素病則由IgM抗體引起，它主要攻擊紅血球上的I或者i抗原。有別於PCH，冷凝集素病病人的紅血球並不是被補體所攻擊，而是在病人的肝臟中被網狀內皮系統（reticuloendothelial system）中的巨噬細胞（macrophages）吞噬。每當遇上寒冷天氣時，病人的紅血球就會容易受到攻擊，令貧血問題突然惡化。

冷凝集素病可不像PCH般容易治癒，它很多時候都是一個慢性疾病，而且傳統的類固醇藥物與脾臟切除手術（splenectomy）效果都不好。幸好近來出現了一些新的單株抗體（monoclonal antibodies）藥物，而其中rituximab可以抑制病人的免疫系統中的B淋巴細胞，它對冷凝集素病的效果似乎不錯。但當然，除了藥物治療之外，病人還是必須要記得做好保暖！

最後介紹的一種寒冷相關血液疾病雖然不會攻擊紅血球，但它對身體做成的破壞卻比之前介紹的疾病有過之而無不及，可以做成手腳潰瘍、關節痛、周邊神經病變（peripheral neuropathy）、腎功能衰退。患者可能會有惡名昭彰的雷諾氏現象（Raynaud‘s phenomenon），即手指腳指遇冷時供血受阻，會先變白，再變紫，最後變紅，嚴重的話可能會壞死。這個疾病就是冷凝球蛋白血症（cryoglobinaemia）。

受雷諾氏現象影響的病人（取自：MedicineNet）

冷凝球蛋白血症最先於1933年在一位多發性骨髓瘤（multiple myeloma）的病人中發現。當時的醫學界早已知道多發性骨髓瘤病人會製造大量蛋白，但這位病人很特別，他的血液放在低溫一段時間之後，血液中的蛋白竟然會凝結起來！之後醫學界就把這些蛋白稱為冷凝球蛋白（cryoglobin）。

大家可以看看下圖，左圖中的試管中可以看到在低溫下凝結的冷凝球蛋白，而右圖中的蛋白則在加熱後重新分解。

試管中的冷凝球蛋白（取自：Krishnaram A, Geetha T, Pratheepa, Saigal A. Primary cryoglobulinemia with cutaneous features. Indian Journal of Dermatology, Venereology, and Leprology, 2013: 79; 427.）

下圖是一張顯微鏡下的周邊血液抹片，背景中灰灰藍藍的一團團雲霧似的物質，就是冷凝球蛋白了。

顯微鏡下的冷凝球蛋白

這些冷凝球蛋白本身不會直接攻擊身體，但它可以阻塞血管，影響組織供血，而更重要的是，它會做成免疫複合體（immune complex）甚至激活補體系統，引起血管炎（vasculitis），結果做成之前提及過的症狀。

冷凝球蛋白分三類，第一型大多由淋巴癌或多發性骨髓瘤等血液科癌症引起，而第二及三型則大多由慢性發炎情況引起，如丙型肝炎（hepatitis C）及自身免疫結締組織疾病（connective tissue disease）。

由於這個疾病很罕見，所以醫學界對它的治療研究也不多。一般的處理方法都是以非類固醇類消炎藥（non steroidal anti-inflammatory drugs）舒緩症狀，嚴重時就會視乎情況，使用類固醇、rituximab，或其他免疫力抑制藥物醫治。如果疾病情況輕微，那麼病人最重要的還是在天冷時做好保暖。

不過未來一星期天氣都會持續寒冷，就算大家身體一向健康，都要記得穿著足夠的禦寒衣物，小心身體啊！

資料來源：

1.      Slemp SN, Davisson SM, Slayten J, Cipkala DA, Waxman DA. Two Case Studies and A Review of Paroxysmal Cold Hemoglobinuria. Laboratory Medicine. 2014: 45; 253-258.

2.      Berentsen S. How I manage cold agglutinin disease. British Journal of Haematology. 2011: 153; 309-317.

3.      Muchtar E, Magen H, Gertz MA. How I treat cryoglobulinemia. Blood. 2016: 129; 289-298.